Саме тому один із них влаштовує нам епідемії щороку. Як мутують віруси? Прочитати цей текст від українського науково-популярного медіа Куншт.

Рекомендуємо Контратака на COVID-19: як Україна може виграти час та зберегти життя людей

Поширення коронавірусу перетворюється на блокбастер. Та якими б страхітливими й цікавими не були історії масштабних епідемій, тут про них не йтиметься. Натомість ми поговоримо про їхнього винуватця, його мутації, і чому бути мутантом так вигідно. Проте спочатку доведеться з’ясувати, що таке вірус.

Вірус, приємно познайомитись

Вірусна частка, або віріон – це молекула нуклеїнової кислоти, запакована в оболонку-капсид, яка складається з білків (капсид виконує декілька функцій, проте основна – захищати генетичний матеріал вірусу від механічних, фізичних чи хімічних пошкоджень – прим. ред.). Нуклеїнова кислота – ДНК або РНК – є носієм спадковості, натомість білки капсиду відповідають за зараження здорової клітини вірусом. Деякі віруси мають також ліпідну оболонку, “скроєну” з часток мембрани уражених клітин.

Механізм зараження клітини простий: вірусні частки, потрапляючи в організм, за допомогою білків капсиду зв’язуються з поверхнею клітини та “вштрикують” у її цитоплазму свій спадковий матеріал. Потім вірус починає використовувати біохімічний апарат ураженої клітини для створення мільйонів копій власної нуклеїнової кислоти. Біосинтез білків теж починає працювати на непроханого гостя: замість власних, потрібних білків клітина починає виробляти білки, необхідні для побудови та складання вірусу. Таке явище отримало образну назву “штамп-машина”: клітина працює як живий конвеєр, “штампуючи” складові для вірусних часток, щоби згодом мільйони новоутворених віріонів вийшли назовні. Інколи вони просто проходять через клітинну мембрану, проте часто буває так, що клітина руйнується і гине.

Фейс-контроль

На щастя для нас – багатоклітинних організмів – нестримну експансію вірусів здатна контролювати імунна система. Механізмів імунної відповіді багато, проте ми згадаємо лише про той, що відповідає за боротьбу організму проти вірусів – синтез антитіл. Для того, щоб імунна система почала виробляти антитіла, ефективні проти певного вірусу, їй потрібно “познайомитися” з білками його капсиду – такий процес називають презентацією антигенів. Після того як презентація відбулася, спеціалізовані клітини імунної системи, В-лімфоцити, виробляють специфічні антитіла. Вони розпізнають презентовані білки капсиду (а отже, самі віруси й заражені ними клітини) і зв’язуються з ними, спрямовуючи імунну відповідь на небезпечні об’єкти.

Так працює природний імунітет і так само працює імунітет штучний, котрий є наслідком вакцинації. Якщо природний імунітет виробляється у відповідь на зараження живим патогенним вірусом, то для створення штучного імунітету в організм вводять ослаблені чи інактивовані віруси, або ж штучно створені білки капсиду. Проти багатьох вірусів такий імунітет є довічним. Але багато – це ще не всі. До винятків, наприклад, належить вірус грипу. Капсид цього вірусу буквально “наїжачений” молекулами двох білків – гемаглютиніну (скорочено позначається літерою Н) та нейрамінідази (літера N). Гемаглютинін відповідає за прикріплення вірусної частки до білків клітинної мембрани, а нейрамінідаза навпаки – за вивільнення дозрілого вірусного потомства із зараженої клітини. Саме з цими білками насамперед має справу імунна система. За ними вона за допомогою антитіл може розпізнати небезпеку. Якби йшлося, наприклад, про кір, віспу чи інфекційний паротит (також відомий як свинка), то поява антитіл проти вірусу-збудника до кінця життя захистила б організм від хвороби. Проте у випадку грипу людина (чи інша істота, чутлива до цієї хвороби) вже наступного року легко може захворіти знову.

Невже до гемаглютиніну і нейрамінідази вірусу грипу не можуть утворюватися антитіла? Чи, може, В-лімфоцити, що синтезують ці антитіла, існують недовго? Зовсім ні. Презентація антигену відбувається успішно, В-лімфоцити працюють, антитіла могли б активно зв’язуватися з вірусом, однак сам вірус кардинально змінився. Відбулася мутація – пальне та рушійна сила еволюції. Хоча, з іншого боку, мутації можуть викликати й несприятливі зміни, бути небезпечними і, ба більше, смертельними для свого носія. Тому наші організми мають складні багатоланкові системи, що ефективно захищають спадковий матеріал наших клітин від пошкоджень та змін: це дозволяє підтримувати баланс між спадковістю та мінливістю. У такий спосіб мутації в наших ДНК трапляються, еволюційні процеси в популяціях тривають, але водночас не відбувається виродження і масової загибелі потомства в кожному новому поколінні.

Принципи обману

Віруси не мають власних ефективних захисних систем, які б ліквідували помилки “штамп-машини”, відповідальної за відтворення вірусних нуклеїнових кислот. А у деяких вірусів – перш за все, РНК-вірусів – точність роботи “штамп-машини” ще й набагато нижча за точність процесів реплікації ДНК (процес самовідтворення нуклеїнових кислот, генів і хромосом – прим. ред.) у складніших організмів. Внаслідок помилок реплікації серед вірусного потомства є багато мутантів – включно з нездатними до існування чи, принаймні, розмноження. Якби кожна вірусна частка породжувала одного чи декількох або навіть декількасот чи декілька тисяч нащадків, то така скажена частота мутацій могла б призвести до виродження та вимирання всієї популяції. Але один віріон породжує мільйони нащадків, тому в кожному наступному поколінні вірусів є вдосталь життєздатних і функційно активних вірусних часток, щоб захистити штам від високого темпу мутування. Еволюція вірусів – це швидкий процес, і що він швидший, то менша точність реплікації вірусних нуклеїнових кислот. Для вірусу грипу частота мутацій – одна з найвищих. Ймовірність того, що будь-яка довільно обрана ланка вірусної РНК буде замінена на іншу ланку в межах одного циклу розмноження вірусу – аж 0,2 % (кожен п’ятсотий з мільйонів потомків одного віріона). Для порівняння, у більшості вірусів цей показник наближений до 0,01 %, 0,001 % або навіть 0,000001 %.

Читайте також Карантин – час атаки на коронавірус: рекомендації від ВООЗ

Такий шалений темп мутацій означає, що в кожному наступному поколінні одного віріона буде виникати в середньому одна мутація в гені, відповідальному за синтез гемаглютиніну.

Звичайно, значна частина цих мутацій позбавить віріон можливості заражати клітини, а значить розмножуватися, адже гемаглютинін відповідальний за зв’язування вірусної частки з поверхнею клітини. Ще більше новоутворених мутацій не призведуть до якихось суттєвих змін у структурі поверхневих білків вірусу. Проте серед незчисленної кількості віріонів, що утворилися в організмах сотень тисяч і мільйонів людей, обов’язково знайдуться і такі мутанти, чий гемаглютинін зберіг здатність з’єднуватися з поверхневими білками клітини та змінився достатньо, щоб антитіла, які швидко знешкодили б віруси материнського штаму, їх не розпізнали.

Змінюється й нейрамінідаза вірусу грипу. На сьогодні відомо 14 різновидів його гемаглютиніну (від Н1 до Н14) та 9 різновидів нейрамінідази (N1-N9, відповідно). Тобто, H5N1 – це штам вірусу грипу, що має гемаглютинін п’ятого і нейрамінідазу першого типу. Яке сполучення H- та N-білків буде мати штам вірусу, що спричинить наступну епідемію, спрогнозувати неможливо. Так вірус грипу “обманює” імунну систему організму і створює проблеми епідеміологам, бо ж невідомо, яка вакцина буде потрібна наступної осені.

Є й інші віруси, які у схожий спосіб уникають атак імунітету – наприклад, ящур, везикулярний стоматит і навіть інколи поліомієліт. Проте це явище відбувається значно рідше. На одній групі “вірусів-втікачів” варто зупинитися окремо. До цієї групи належить ВІЛ, збудник досі не подоланого синдрому набутого імунодефіциту людини, а також віруси імунодефіциту, що уражують різні види тварин. З самого початку досліджень вважалося, що цей вірус уникає атак імунної системи завдяки тому, що уражує і знищує Т-хелпери – клітини, що є однією з ланок імунного захисту. Саме вони активують клітини-кілери, В-лімфоцити та інші клітини, які відповідають за безпеку організму. Проте сьогодні – після численних невдалих спроб створити вакцину проти ВІЛ – відомо, що цей вірус також вміє змінювати свої білки до такої міри ступеня, що антитіла перестають їх розпізнавати. Цей процес відбувається дещо не так, як у випадку з вірусом грипу чи ящура: зразки вірусів імунодефіциту, взяті від одного хворого через певні проміжки часу, будуть помітно відрізнятися.

Навіть якщо організм хворого виробить антитіла проти вірусу імунодефіциту, еволюційні зміни у популяції вірусів призведуть до появи нових штамів, які “старі” антитіла не зможуть розпізнати. Це означає, що процес “втечі” вірусів від імунної системи безперервно триває в організмі кожного хворого.

Ймовірність обману

Наскільки ефективно вірусам вдається “обдурити” імунітет, породжуючи мутантів – залежить від декількох основних чинників. Перший чинник – це точність відтворення вірусних нуклеїнових кислот. Загалом відомо, що найточнішим ферментом відтворення серед тих, що працюють на розмноження вірусів, є ДНК-полімераза. Цей фермент забезпечує розмноження ДНК-вірусів, оскільки носієм їхньої генетичної інформації є ДНК. Менш точними є РНК-залежні ДНК-полімерази, відомі також як обернені транскриптази або ревертази (ферменти, які каталізують синтез ДНК – прим. ред.). Вони притаманні групі ретровірусів. Ревертази вміють синтезувати ДНК на РНК-матриці ретровірусного геному. Потім ця ДНК вбудовується у геном зараженої клітини й сама стає матрицею для нових вірусних РНК. Частота мутацій у геномах ретровірусів є приблизно вдесятеро більшою, ніж це могло би бути обумовлено точністю її ревертази. Проте причина цих “надлишкових” мутацій не є таємницею: в ДНК самої клітини також постійно утворюються мутації, тож ці мутації з’являтимуться не лише у власній ДНК клітини, а й у “додатковій” ДНК, підступно вбудованій вірусом у клітинний геном. Найбільшої кількості помилок припускаються РНК-залежні РНК-полімерази – ферменти, що вміють синтезувати нові вірусні РНК, використовуючи як матрицю РНК материнської вірусної частки. Саме РНК-віруси загалом породжують найбільше мутантів, а ДНК-віруси – найменше.

Другий чинник, що впливає на частоту мутацій – це наявність механізмів виправлення помилок реплікації вірусних нуклеїнових кислот, адже не кожна помилка реплікації призводить до заміщення ланок нуклеїнової кислоти або ж до втрати, переміщення чи подвоєння частини спадкової інформації. Проте помилки, наприклад, РНК-залежної РНК-полімерази не коригуються.

Третім чинником, імовірно, є розмір вірусного геному. Одна з чинних моделей еволюції мікроорганізмів стверджує, що частота мутацій у них є величиною постійною і становить 3,4ˣ10-3 мутацій на цикл реплікації на геном. Якщо ця модель є правильною, то віруси з маленькими геномами будуть мати більшу частоту мутацій у перерахунку на одну ланку нуклеїнової кислоти.

Для багатьох вірусів це й справді так, проте існують також види, що не підкоряються цій закономірності. Для ефективної “втечі” вірусу від імунної системи важлива не стільки частота утворення мутацій у кожній окремій вірусній частці, скільки швидкість накопичення мутацій у популяції вірусів.

У деяких випадках відтворення вірусних часток має такий вигляд: один або декілька віріонів проникають у клітину, їхня нуклеїнова кислота слугує матрицею для “штамп-машини” вірусного розмноження, після чого вірусні частки наступного покоління виходять із зараженої клітини, руйнуючи її. У такому випадку кількість мутацій зростає лінійно. Проте інколи новоутворені віруси не одразу виходять із клітини, а стають матрицями вже для третього, четвертого, і так далі вірусного покоління. У цьому випадку мутації будуть нагромаджуватися не за арифметичною, а за геометричною прогресією. Саме це, можливо, і є однією з причин швидкої еволюції ВІЛ та інших вірусів імунодефіциту.

Якщо віруси грипу, ящура, імунодефіциту, гепатиту B так легко уникають атак імунної системи то чому взагалі існують вірусні захворювання, що залишають по собі тривалий імунітет? Дуже добре, що вірус віспи, наприклад, не “втікає” від антитіл, через що людству і вдалося знищити цю хворобу за допомогою вакцини, але невже вірус віспи не мутує? Звичайно, мутації притаманні всьому, що має спадковий матеріал. Проте доступних еволюційних стратегій багато, і різні види живих істот по-різному зберігають себе в потомстві. Якісь із цих стратегій виявляються успішними, якісь – не дуже. Крім того, періодичні зміни умов існування часом можуть врятувати й вивищити “еволюційних невдах”, і знищити колись успішні види. Людство – це, мабуть, один із найсуттєвіших чинників, що існує на сучасній Землі. Віспі з нами не пощастило, грипові – навпаки. Поки що.

Віруси – це серйозно!Чимало людей, наприклад, хворіють на гепатити В і С і навіть не знають про це, адже вони не мають специфічних симптомів. За даними ВООЗ, 325 мільйонів осіб у всьому світі живуть з гепатитом.

Цікаво: Обіцянки-цяцянки: що таке популізм і чи є від нього ліки

Чому гепатити В і С небезпечні?

Тому що саме ці різновиди найчастіше хронізуються і викликають цироз печінки й гепатоцелюлярну карциному (рак печінки).

Як максимально рано виявити носійство вірусів гепатиту В і С?
Лікареві первинної ланки слід бути настороженим щодо хронічних гепатитів В і С та перевіряти:

  • антитіла сумарні до HBsAg (в комплексі з іншими маркерами для контролю за перебігом гострого гепатиту В / для підготовки до вакцинації / підтвердження ефективності вакцинації): МО/л < 10 – негативний результат;
     
  • антитіла сумарні до HBcorAg (маркер контакту зі збудником вірусного гепатиту В / наявності вірусного гепатиту В) R >1,0 – негативний результат;
     
  • антигени cor, NS3, NS4, NS5, антитіла IgG до HCV (маркер контакту з HCV, що підтверджує серологічний тест HCV-інфекції): R < 1,0 – негативний результат.

Якщо один або кілька тестів позитивні, рекомендована консультація у лікарів: інфекціоніста або гастроентеролога.

Джерело: Куншт